Στις 23 Μαρτίου του 1821 συμμετείχε στο υπό τον Πετρόμπεη Μαυρομιχάλη στρατιωτικό σώμα που κατέλαβε την Καλαμάτα, σηματοδοτώντας την έναρξη της Ελληνικής Επανάστασης. Αμέσως μετά έβαλε σκοπό να καταλάβει την Τριπολιτσά, το διοικητικό κέντρο των Οθωμανών στον Μωριά, γιατί αλλιώτικα δεν θα μπορούσε να επικρατήσει η επανάσταση, όπως πίστευε. Η νίκη των Ελλήνων στο Βαλτέτσι (13 Μαΐου 1821) και η άλωση της Τριπολιτσάς (23 Σεπτεμβρίου 1821), που οφείλονται αποκλειστικά και μόνο στον Κολοκοτρώνη, τον επέβαλαν ως αρχηγό του επαναστατικού στρατού της Πελοποννήσου.

Στη μάχη των Δερβενακίων (26 – 28 Ιουλίου 1822), όπου καταστράφηκε ο στρατός του Δράμαλη, αναδείχθηκε η στρατηγική του ιδιοφυΐα και η κυβέρνηση Κουντουριώτη τον διόρισε αρχιστράτηγο των επαναστατικών δυνάμεων. Η ίδια, όμως, κυβέρνηση θα τον φυλακίσει στην Ύδρα, κατά τη διάρκεια των εμφύλιων συρράξεων των ετών 1823 και 1824, όπου είχε πρωταγωνιστικό ρόλο. Θα τον απελευθερώσει τον Μάιο του 1825, όταν ο Ιμπραήμ απειλούσε να καταστείλει την επανάσταση και θα του αναθέσει εκ νέου την αρχιστρατηγία του Αγώνα. Μετρ του κλεφτοπολέμου και της «καμμένης γης», θα κατορθώνει να κρατήσει ζωντανή την επανάσταση μέχρι τη Ναυμαχία του Ναβαρίνου (7 Οκτωβρίου 1827).

Μετά την απελευθέρωση συντάχθηκε με τον Ιωάννη Καποδίστρια κι έγινε ένα από τα επιφανή στελέχη του Ρωσικού Κόμματος. Κατά τη διάρκεια της Αντιβασιλείας διώχθηκε ως αντιβασιλικός και καταδικάσθηκε σε θάνατο τον Μάιο του 1834. Μετά την ενηλικίωσή του, ο Όθωνας του χάρισε την ποινή, τον διόρισε σύμβουλο της Επικρατείας και τον ονόμασε αντιστράτηγο.

Τα τελευταία χρόνια της ζωής του, ο Κολοκοτρώνης τα πέρασε στην Αθήνα με την ερωμένη του Μαργαρίτα Βελισσάρη (η σύζυγός του είχε πεθάνει το 1820), στο ιδιόκτητο σπίτι του, στη γωνία των σημερινών οδών Κολοκοτρώνη και Λέκκα. Την ίδια περίοδο υπαγόρευσε στον Γεώργιο Τερτσέτη τα απομνημονεύματά του, που κυκλοφόρησαν το 1851 με τον τίτλο «Διήγησις συμβάντων της ελληνικής φυλής από τα 1770 έως τα 1836» και τα οποία αποτελούν πολύτιμη πηγή για την Ελληνική Επανάσταση.

Ο Θεόδωρος Κολοκοτρώνης πέθανε από εγκεφαλικό επεισόδιο στις 4 Φεβρουαρίου του 1843, λίγο μετά την επιστροφή στο σπίτι του από δεξίωση στα Ανάκτορα. Από τον γάμο του με την Αικατερίνη Καρούσου απέκτησε τέσσερα παιδιά: τον Πάνο (1798-1824), τον Γενναίο (1806- 1868), τον Κολλίνο (1810-1848) και την Ελένη, ενώ από τη σχέση του με τη Μαργαρίτα Βελισσάρη τον Παναγιωτάκη (1836-1893), τον οποίο αναγνώρισε με τη διαθήκη του.